Офіційний веб сайт

Механізми біотранспорту речовин у стратегії створення лікарських засобів

м3

Представлено Фізико-хімічним інститутом імені О.В.Богатського НАН України.

Автор: д.б.н. Ларіонов В.Б. 

Метою роботи є комплексне вивчення ефективності механізмів міжклітинного та крізьклітинного проникнення хімічних сполук через гістогематичні бар’єри, оцінка і прогнозування їх біо- і нейродоступності та біологічної активності на основі взаємозв'язку між структурою, фізико-хімічними властивостями та фармакокінетичними показниками і шляхів їх підсилення.

З’ясовано особливості міжклітинного та крізьклітинного проникнення хімічних речовин через гістогематичні бар’єри механізмами простої дифузії та за допомогою переносників. Узагальнено підходи до вивчення та прогнозування нейродоступності сполук на підставі їх фізико-хімічних властивостей, механізмів транспорту, а також напрямків метаболізму. Методами комп’ютерного 2D-моделювання вперше розроблено моделі прогнозування нейродоступності сполук, розрахованої як величина площі поверхні проникнення.

Запропоновано низку підсилювачів проникності лікарських засобів при їх парентеральному та трансдермальному використані. Результати досліджень використано ТДВ «ІНТЕРХІМ» при розробці та впроваджені в медичну практику препаратів «Гідазепам ІС» (сублінгвальна форма), «Левана ІС» та «Алкодез ІС».

Кількість публікацій: 81, в т.ч. за темою роботи монографія та 81 стаття. Загальна кількість посилань на публікації автора складає 13 (згідно з базою даних Scopus) h-індекс =2 та 64 (згідно з базою даних Google Scholar), h-індекс = 4. Отримано патент України на винахід.

Надіслати коментар

Коментарі

Грицук А.И. д.м.н., проф.

Выдвинутая на соискание премии Президента Украины для молодых ученых работа д.б.н. В.Б.Ларионова «Механизмы биотранспорта веществ в стратегии создания лекарственных средств», представляющего научную школу, известную не только в Украине но и за ее пределами, вносит несомненно значительный вклад в развитие современной медицинской химии – важных разделов химической и медико-биологической наук. В работе выяснены особенности межклеточного и чрезклеточного проникновения химических соединений через гистогематические барьеры механизмами простой диффузии и с помощью переносчиков. Обобщены подходы к изучению и прогнозированию нейродоступности соединений на основании их физико-химических свойств, механизмов транспорта, а также направлений метаболизма. Методами компьютерного 2D моделирования впервые разработаны модели прогнозирования нейродоступности соединений, рассчитанной, как величина площади полярной поверхности проникновения (logPS). Предложен ряд усилителей проницаемости для лекарственных средств при их парентеральном и трансдермальном введениях. Для нас биохимиков, такого рода работы очень важны так как дополняют наши представления о проницаемости биологических мембран для природных веществ - важнейшего процесса регуляции большинства физиологических и биохимических реакций в живой клетке. Практическое значение работы подтверждено при разработке и внедрении в медицинскую практику препаратов «Гидазепам ІС» (сублингвальная форма), «Левана ІС» и «Алкодез ІС». Уровень публикаций по результатам данной работы очень хороший и позволяет судить о высоком качестве данного исследования. Считаю, что В.Б.Ларионов за полученные весомые теоретические и прикладные результаты в области медицинской химии заслуживает присуждения премии Президента Украины для молодых ученых за 2018 год.
Грицук Александр Иванович – д. м. н., профессор,
заведующий кафедрой биохимии, Гомельского
государственного медицинского университета,
Республика Беларусь.

Демченко А.М., докт. фарм. наук, професор

Демченко А.М., докт. фарм. наук, професор
Робота В.Б. Ларіонова вміщує нові теоретично обґрунтовані результати, які мають важливе теоретичне значення та практичне застосування при створені лікарських засобів. Цінність одержаних результатів полягає у розвитку нових високотехнологічних підходів, завдяки чому автором створено нові методи прогнозування таких важливих показників як біо- та нейродоступність. Автором запропоновано комбінований підхід оцінки внеску кожного з механізмів переносу (проста дифузія або активний транспорт), врахування фізико-хімічних властивостей сполук та реальних емпіричних даних їх фармакокінетики. Особлива увага при цьому приділена біохімічному та фізіологічному впливу (утворення активних метаболітів, модуляція активності ензимів, що приймають участь у біотрансформації сполук). Зазначене дало змогу комплексно охарактеризувати процеси масопереносу крізь внутрішні біологічні барєри, використовуючи у якості фармакологічних зондів сполуки з чітко відомими механізмами транспорту. Узагальнюючи власні експериментальні дані та результати інших досліджень, автором використано компютерні моделі, які дозволили розрахунковими методами прогнозувати величини нейродоступності (показника ступеню надходження до мозку) з високою точністю. Окремо слід відзначити результати з вивчення барєрних властивостй шкіри та розробку хімічних методів збільшення її проникності, що є необхідним при створенні трансдермальної системи введення лікарських засобів), що дало можливість в експериментальних дослідженнях підтримувати концентрації активної речовини на сталому рівні в организмі та уникати різких коливань, що дозволило підвищити ефективність деяких препаратів та знменшити їх побічну дію.
З урахуванням цього вважаю, що представлена робота, яка відображує високий рівень проведених наукових досліджень та практичну значущість отриманих результатів, є гідною присудження премії Президента України для молодих вчених.
Демченко А.М., доктор фармацевтичних наук, професор, зав. відділу медичної хімії Інституту фармакології та токсикології НАМН України

Єгорова А.В., д.х.н., проф.

Представлена В.Б.Ларіоновом наукова робота є одним з раціональних і науково обґрунтованих напрямків фармакології та фармації. Вивчення механізмів всмоктування, прозподілу, метаболізму та екскреції лікарських засобів потребує розробки адекватного аналітичного мотоду, на основі якого можна будувати фармакокінетичні моделі і доводити ефективність лікарського засобу. В роботі успішно вирішена ця задача. Розроблено систему методів, проведено їх валідацію що дозволило дійсно оцінити концентрацію сполук та їх метаболітів що транспортуються в організмі різними шляхами і механізмами.
Практична цінність роботи полягає у визначенні загальних принципів конструювання біологічно активних сполук із явно заданими фармакокінетичними параметрами, для яких біофазою дії є головний мозок. Отримані дані було використано при створені оригінальної психоактивної сполуки левана, та сублінгвальної форми гідазепаму і алкодезу із значно поліпшеними фармакокінетичними властивостями.
На мою думку, результати роботи беззаперечно мають наукове та практичне значення тому її автор цілком заслуговує на присудження Премії Президента України для молодих вчених.
Єгорова А.В.,д.х.н., проф. Кафедра фармацевтичної хімії Одеського національного університету ім. І.І.Мечникова

Гість

I strongly support application of Dr Vitaly LARIONOV for the prestigious President of Ukraine Prize for young scientists. The Dr Larionov’s study is devoted to penetration of chemicals through the histogematic barriers. He has successfully built chemoinformatics models able to link chemical structure of molecules with various parameters of the penetration. This allowed Dr Larionov to identify structural factors which determine the neuroavailability of potential drugs. I believe that this work is of interest both from fundamental research and practical applications points of view.

Alexandre Varnek, Professor at the University of Strasbourg (UniStra), Head of the Laboratory of Chemoinformatics in UniStra

Борисюк І.Ю., д.фарм.н.

В процесі створення лікарської форми необхідно враховувати різні чинники, що можуть вплинути на їх ефективність та базпечність. У більшості випадків увага фармацевтів прикута до хімічних та фармацевтичних властивостей субстанцій та препаратів. В.Б. Ларіонов у своїй роботі звертає увагу на необхідність зважати ще на одну важливу складову - проникність біологічних бар’єрів, що регулює біодоступність сполук. На прикладах бар’єрів між порожниною кишківника і кров’ю, що визначають всмоктування й біодоступність ліків, та між кров’ю і головним мозком (гематоенцефалічний бар’єр) доведено особливості проникнення сполук залежно від міжклітинного або крізьклітинного їх біотранспорту. Значна увага в роботі приділяється механізмам масопереносу (проста дифузія та за допомогою специфічних переносників). Отримані дані було використано в процесі конструювання інноваційних медикаментів (гідазепам, левана) та генеричного аналогу - алкодеза.
Отже, представлена робота має значну наукову цінність та представляє безсумнівний інтерес для фахівців, що працюють в області фармакології та фармації. На підставі аналізу реферату роботи та друкованих праць, за темою "Механізми біотранспорту речовин у стратегії створення лікарських засобів", вважаю, що В.Б. Ларіонов цілком заслуговує на присудження Премії Президента України для молодих вчених.
Борисюк І.Ю. доктор фармацевтичних наук, завідувач кафедри технології ліків Одеського національного медичного університету.

Степанюк Г.І., д.м.н., проф.

Робота В.Б.Ларіонова присвячена оригінальній та важливій як з теоретичної, так і практичної точок зору тематиці, фармакологічному аналізу ефективності механізмів (міжклітинний, крізьклітинний) проникнення хімічних речовин крізь гісто-гематичні бар’єри та використання цих принципів у стратегії створення лікарських засобів. Узагальнено підхід до вивчення та прогнозування біо- та нейродоступності сполук на підставі їх фізико-хімічних властивостей, механізмів транспорту, здатності до конкуренції чи інтерферентного впливу на процес масопереносу, а також залучення до біохімічних перетворень та напрямків метаболізму. Розроблені підходи дозволяють ще на ранніх етапах дослідження оцінити ефективність та безпечність лікарських засобів в процесі створення інноваційних препаратів, їх генеричних та гібрідних аналогів, а також прогнозувати їх фармакокінетичні показники. Зіставлення фармакокінетичного профілю препарату з його ефективністю дає можливість корегувати дозовий режим під час лікування. Цей принцип покладено в основу планування режиму доз для першої фази клінічних досліджень та терапевтичного моніторингу лікарських засобів. Особлива увага автора при розробці зазначених наукових напрямів приділяється двом складовим: 1) структурі та фізико-хімічним властивостям лікарських засобів; 2) фізіологічним механізмам, що регулюють фармакокінетичні параметри. У першому випадку, окрім суто хімічних завдань визначення фізико-хімічних властивостей сполук має велике значення у такій галузі як комп’ютерне моделювання залежності «структура - властивість». За допомогою розроблених правил і за сприянням комп’ютера, із застосуванням дескрипторів молекулярної структури, є можливість давати кількісну оцінку властивостям речовини, тобто визначити топологію, геометрію, інформаційну місткість, електрону структуру, тощо. Отримані результати дозволили автору запропонувати низку підсилювачів проникності лікарських засобів при їх парентеральному та трансдермальному використані. Результати досліджень використано ТДВ «ІНТЕРХІМ» при розробці та впроваджені в медичну практику препаратів «Гідазепам ІС» (сублінгвальна форма), «Левана ІС» та «Алкодез ІС». Враховуючи вищезазначене, вважаю, що д.б.н. Ларіонов В.Б. заслуговує на присудження премії Президента України для молодих вчених.
Степанюк Г.І. доктор медичних наук, проф. професор кафедри фармакології Вінницького Національного медичного університету ім. М.І Пирогова.

Б.М.Галкін, д.б.н., проф.

Ліпінські та співавторами у 2001 році було створено концепцію біологічно подібних сполук, яка пізніше отримала назву «правило п’яти», що базувалася на хімічних дескрипторах. У деяких випадках, при вивчені біологічної активності лікарського засобу зазначені у концепції закономірності не підтверджувалися. Використовуючи різноманітні методичні прийоми, В.Б.Ларіонов у своїй роботі довів, що при використані хімічних дескрипторів необхідно враховувати біологічні чинники (крізьклітинний та міжклітинний транспорт сполук, а також їх просту дифузію або з допомогою білків переносників), що регулюють процеси всмоктування. З цією метою автором проведено порівняльний аналіз доступних методів кількісної оцінки проникності гематоенцефалічного бар’єру, як показника розподілу між кров'ю та мозком (співвідношення концентрацій Смозок/Скров). Вперше розроблено та використано методи визначення коефіцієнту розподілу на підставі точкового визначення (показник динаміки), співвідношення площ під фармакокінетичними кривими (інтегральний показник) та комбінованого (узагальнена характеристика рівноважного процесу). Проведено комплексний порівняльний аналіз проникності гісто-гематичних барєрів для маркерів міжклітинної простої дифузії, у якості яких використано низку нижчих аліфатичних спиртів. Досліджено вплив метаболічної трансформації на ефективність долання біологічних бар’єрів маркерів крізьклітинної простої дифузії із середньою молекулярною масою - похідних 1,4-бенздіазепіну, що активуються метаболічно до нейроактивних сполук. Показано можливе використання шляху хімічної модифікації з метою створення похідних, що більш ефективно долають гематоенцефалічний бар’єр.
Отже, автором наголошується на комплексний підхід до вивчення процесу проникнення сполук крізь біологічні бар’єри, як результату фізико-хімічних, біохімічних та фізіологічних факторів, що є важливим як для розуміння загальних закономірностей масопереносу, так й для попереднього позаекспериментального аналізу структур та прогнозування біодоступності при дизайні нових біологічно-активних речовин.
Вважаю, що робота безумовно заслуговує на присудження Премії Президента України для молодих вчених, оскільки вона, крім усього вищенаведеного, ще й презентує Україну у науковому світі, як державу де виконуються такі складні фармакокінетичні дослідження, що підтверджує її науковий потенціал.
Б. М. Галкін д.б.н., професор, директор біотехнологічного науково-учбового центру Одеського національного університету імені І.І.Мечникова.

Зупанець І.А. д.м.н., проф.

Представлена В.Б.Ларіоновим робота присвячена актуальній проблемі клінічної фармації, вивчення різноманітних чинників, серед яких чільне місце займає біологічна складова (клітинні та гісто-гематичні бар’єри), що обумовлюють ефективність дії біологічно активних сполук. В ній запроваджено нові підходи аналізу біодоступності індивідуальних представників метаболічних ансамблів, а також вивчення впливу метаболічної трансформації на здатність сполук із місця введення проникати до крові і мозку та дозволило оцінити можливість використання хімічної модифікації і підсилювачів всмоктування з метою їх більш ефективної дії. Робота стала вагомим внеском у розумінні ролі міжклітинного та крізьклітинного транспорту лікарських засобів із залученням механізмів простої дифузії та/або з допомогою переносників для визначення основних фармакокінетичних параметрів, що має не лише теоретичне, але й практичне значення. Автором розроблено підходи щодо аналізу нейродоступності сполук, як наслідку переважного механізму їх транспорту крізь гематоенцефалічний бар’єр та створити комп’ютерні моделі, аналізом яких визначено низку молекулярних дескрипторів та їх груп, що обумовлюють ефективне проникнення сполук до центральної нервової системи. Це може бути використано для попереднього дизайну інноваційних ліків, підвищення ефективності їх скрінінгу та скорочення певних етапів фази доклінічних досліджень. Окремими практичними результатами роботи є також фармакокінетичні дослідження у доклінічній оцінці, що дало можливість обґрунтувати вибір доз при проведенні першої фази клінічних випробувань інноваційного снодійного препарату Левана ІС. Значна кількість публікацій свідчить про значущість отриманих результатів. Вважаю, що представлена робота та її автор заслуговують на присудження премії Президента України для молодих вчених.
Зупанець І.А. доктор мед. наук, професор, завідувач кафедри клінічної фармації Націіонального фармацевтичного університету. Харків.

Залишити новий коментар

Вміст цього поля є приватним і не буде доступний широкому загалу.
CAPTCHA
Для запобігання від спаму, щоб залишити коментар введіть будь ласка символи,які зображені нижче. Дякуємо за розуміня.